Gener Hur kommer det sig att traumatiska händelser i barndomen kan prägla oss för hela livet? En viktig del av svaret har visat sig vara att miljön kan få våra celler att märka in sina egna gener på ett sätt som påverkar hur generna skall användas eller inte användas under årtionden framåt, skriver Henrik Brändén.
Redan på 1960-talet lärde sig genforskare att varje gen åtföljs av en ”styrsekvens”, en bit DNA som talar om när genen skall användas. Till denna kan reglerande molekyler av ett slag som kallas proteiner binda. Dessa fungerar som ”sensorer”, som känner av olika förhållanden i miljön och slår på och av användningen av olika gener. Därmed blir det möjligt för miljön att genom sådana reglerande proteiner styra vilka gener en levande varelse använder, hur mycket och när.
Ett av de första sådana proteiner som utforskades fanns i tarmbakterier. Det kan i ena änden binda till mjölksocker (Eller för att vara noga, till ett besläktat socker som mjölksockret omvandlas till efter att ha kommit in i bakterien) och i den andra till styrsekvensen hos en gen som behöver användas för att bakterien skall kunna utnyttja detta mjölksocker. Det reglerande proteinet kan bara binda det ena eller andra, inte bägge samtidigt. Om mjölksocker kommer in i bakterien får det därför proteinet att släppa greppet om styrsekvensen, vilket gör att bakterien kommer åt att använda genen, och därigenom kan dra nytta av mjölksockret. Ett förhållande i miljön avgör således om genen kan användas eller ej.
Under slutet av 1900-talet fortsatte genforskare med att utforska de betydligt mer komplicerade styrsystem som gör att människor och andra däggdjur finstämt kan anpassa produktionen av stora grupper proteiner efter en lång rad olika förhållanden i miljön. Inte bara efter tillgång till olika näringsämnen, utan också sådant som hur mycket solsken man utsatt sig för eller hur stressad, glad eller upphetsad man är.
När jag för ett par årtionden sedan föreläste om dessa processer och berättade hur de kunde förklara hur arvet och miljön hjälps åt att styra både det som sker i hjärnan och i resten av kroppen fanns ett stort frågetecken kvar, som de mer begåvade av mina åhörare pekade på: den reglering av genernas verksamhet jag beskrev gav en utmärkt förklaring till hur miljön kunde påverka här och nu, men hur kunde den påverka år och årtionden framåt i tiden? Hur skulle man förklara att vuxna människor fortfarande påverkades av traumatiska barndomsupplevelser, och att den som en gång börjat missbruka alkohol kunde sitta kvar i ett beroende årtionden efter att ha tagit sitt sista glas?
Ungefär samtidigt som mina åhörare ställde dessa frågor var en handfull forskargrupper runtom i världen mig helt ovetandes ett viktigt svar på spåren. Det visade sig ha att göra med att våra gener inte bara innehåller den grundinformation de flesta av oss läst om i biologiböckerna, med en lång rad av DNA-bokstäverna A, T, G och C, som formar beskrivningar av proteiner och sådana styrsekvenser som vi just diskuterat. I generna finns dessutom en tilläggsinformation som består av kemikalier (kallade metyl-, acetyl- och fosfatgrupper) som sitter fästade på utsidan av DNA-spiralen och på de proteiner DNA-molekylen är lindad kring. Och som påverkar om genen de sitter invid över huvud taget kan användas eller om den skall vara avstängd.
Det som avgör om sådana kemikalier skall fästa vid en gen eller ej är samma slags reglerande proteiner som vi nyss diskuterade. De bär med sig budskap från den omgivande miljön, slår sig ner på speciella platser i arvsmassan och ser till att sådana kemikalier sätts på eller tas loss från DNA-molekyler och de proteiner de är lindade kring. När en sådan kemikalie fästs invid en gen, då sitter den i regel kvar. Tills den tas bort av ett annat protein, som också kommit in i cellkärnan som svar på något förhållande i miljön. Mönstret av sådana inmärkningar behålls till och med när celler delar sig. Så när ett visst mönster väl skapats kan det finnas kvar i år och årtionden.
Dessa mekanismer talar man om som epigenetik, och de gör att miljön här och nu kan påverka inte bara hur mina celler använder mina gener just nu, utan också om ett år, om fem år eller om femtio år. De kan därför spela en viktig roll för hur miljön idag kan påverka oss för lång tid framåt, och hur vi här och nu kan påverkas av sådant som hände för länge sedan.
Barndomstraumans långa skuggor
Bland annat hjälper oss epigenetisk inmärkning att förstå hur människor och djur kan präglas för hela livet av trauman under barndomen.
Först ut med att beskriva detta var den kanadensiske beteendevetaren Michael Meaney. Han hade länge studerat råttor av en speciell stam (kallad Long-Evans), där mödrar tydligt betedde sig på det ena eller det andra sättet: antingen slickade och pysslade en moder om sina ungar mycket, eller så brydde hon sig inte om dem alls och lät dem bara motvilligt komma åt att amma. Det visade sig att ungar som blivit ordentligt ompysslade senare i livet blev oräddare, stresståligare och fick lättare att lära än de ungar som blivit negligerade. Dessutom pysslade de själva om sina ungar ordentligt, medan de råtthonor som inte blivit ompysslade inte heller brydde sig om sina ungar.
För en fascinerad forskarvärld kunde Meaney visa vad detta berodde på: när en råttunge blev ompysslad av sin mamma togs i en del av hjärnan som heter hippocampus en massa kemikalier (kallade metylgrupper) bort från genen för det protein som fångar upp stresshormonet kortisol, vilket gjorde att det bildades mer av proteinet. Hos en råtta som blivit väl ompysslad fick därmed hippocampus lätt att upptäcka att råttan började bli stressad, och kunde slå på motåtgärder som bromsade stressen. De råttor som blivit väl ompysslade blev därför mycket bättre än negligerade råttor på att hantera stress. För resten av livet.
En av hans medarbetare, Frances Champagne, fördjupade sig därefter i en annan skillnad mellan de två grupperna av råttor: att honorna reagerade helt olika på uppvaktande kavaljerer.De honor som blivit mycket ompysslade och slickade förhöll sig ofta reserverat när forskarna släppte ner en hane i buren. De ompysslade honorna krävde mycket uppvaktning innan de – kanske – lyfte på svansen. Honor som växt upp med mödrar som inte pysslade om sina ungar var inte alls lika nogräknade. De släppte till betydligt snabbare, och gav sig åt de flesta hanar som släpptes ner i buren.Champagnes resultat var tydligt: hos råttungar som fått gosa mycket med sin mamma fästes i delar av hjärnans hypotalamus-körtel kemikalier (även nu metylgrupper) vid genen för ett av de proteiner som fångar upp det kvinnliga könshormonet östrogen. Råtthonorna bildar därigenom mindre av mottagarproteinet på dessa ställen, vilket gör att de inte har lika lätt att bli sexuellt upphetsade. De förhåller sig därför svalare och mer avvaktande till sina uppvaktare än råtthonor som inte tagits hand om ordentligt av sina mödrar.
Meaneys och Champagnes upptäckter följdes av ett antal liknande beskrivningar från andra forskargrupper av hur trauman i gnagares barndom präglade olika gener i djurens hjärna för resten av livet. En forskargrupp i München hade till exempel separerat musungar från sina mödrar under tre timmar per dag och visat att i den körtel i limbiska systemet som reglerar stressresponsen togs kemikalier (åter metylgrupper) bort från genen för ett betydelsefullt hormon (vasopressin), vilket ledde till att mössen under resten av livet bildade högre halter än normalt av olika av stresshormoner. De blev därmed stresskänsligare och fick svårare att lära sig än andra möss. Dessutom utvecklade de symptom som påminde om depression.248
En amerikansk forskargrupp traumatiserade råttungar genom att ta dem från deras mödrar en halvtimme om dagen, och då låta dem ”tas om hand” av honor som blivit ordentligt skrämda strax innan och därför var hårdhänta mot råttungarna och slet och drog i dem. För att ytterligare öka otryggheten placerades ungarna dessutom i nya, okända burar, där det inte fanns något material att gräva ner sig i för att gömma sig. Hos dessa råttungar fästes i flera delar av hjärnan kemikalier (även här metylgrupper) invid genen för ett protein (kallat BDNF) som normalt hjälper nervceller att växa, skicka nya utskott och bilda fler synapser. Med många metylgrupper invid denna gen minskade produktionen av BDNF-proteinet, nerverna blev sämre på att bilda nya utskott och råttorna fick under resten av livet svårare att hantera stress. Dessutom började de själva behandla sina ungar illa.
Kollektivboende musungar, vettskrämda råttor och människor
Lyckligtvis präglas man inte bara av dåliga utan också av goda barndomsupplevelser, och även detta tycks ibland förmedlas genom inmärkning av gener. Man har till exempel länge vetat att musungars hjärna stärks om de får växa upp i ”kollektivboenden” där tre musmödrar hjälps åt att ta hand om allas ungar. I den miljön får ungar mer uppmärksamhet av mödrarna och mer interaktion med jämnåriga. Ett resultat blir att mössen som vuxna invid BDNF-genen (som vi nyss mötte) fått en massa kemikalier (av ett slag som kallas acetylgrupper) fästa på de proteiner som DNA-molekylen lindar sig kring. Det gör att mössen får lättare att använda genen och därmed bildar mycket BDNF, som får nervceller att växa, skicka utskott och bilda nya kopplingar. Mössen blir därigenom mer sociala,och möjligen också klyftigare. Man kan naturligtvis inte dra långtgående slutsatser över artgränser, men dessa resultat kastar ett spännande sidoljus över diskussionen om det är bra för människobarn att gå på dagis.
Inte bara unga utan också vuxna kan bli präglade för resten av livet genom epigenetiska reaktioner. Det såg en grupp amerikanska forskare, som placerade vuxna råttor i en perforerad bur av genomskinligt plexiglas. På burens tak kletade forskarna kattmat, och sedan släppte de in en katt i rummet, som naturligtvis sprang fram till buren, klättrade upp över råttorna och började käka av kattmaten. Råttor slår på sin flykt- eller kampreaktion bara av att känna lukten av en katt. Nu både luktade, såg och hörde de katten. Ja, de såg katten klättra över sig, gapa med sina långa vassa tänder och tugga. Detta upprepades ett par gånger, och för att öka traumat ytterligare flyttades råttorna däremellan fram och tillbaka mellan olika burar, med olika burkompisar.
Resultatet av detta blev en råttornas variant av posttraumatiskt stressyndrom, med nervösa råttor som under resten av livet lätt drabbades av panik. Även hos dessa råttor kunde forskarna se förändringar av kemikalier fastsatta invid genen för signalämnet BDNF. I övre delen av en region i hjärnan som kallas hippocampus hade det fästs mer kemikalier (metylgrupper) på DNA-molekylen, vilket minskade produktionen av proteinet. I nedre delen av samma område hade sådana istället tagits bort, så att produktionen ökade. När vuxna råttor blir vettskrämda och utvecklar något som motsvarar posttraumatisk stress så ändras alltså inmärkningen av denna gen på olika sätt i olika delar av hjärnan, så att somliga nervceller får ökad förmåga att bilda nya utskott, medan andra får minskad.
Säger då alla dessa experiment på råttor och möss något om oss människor? Med stor sannolikhet. Vi vet ju att även människobarn som får mycket uppmärksamhet och stöd blir tåligare för stress och otrevliga händelser senare i livet. Att barn som negligeras eller utsätts för övergrepp oftare än andra får problem med att lära sig, försämrad social utveckling och personlighetsstörningar. Att barn som växte upp i den materiellt påvra och kärlekslösa miljön i daghemmen under Nicolae Ceaușescus styre i Rumänien ofta drabbades av utvecklingsstörningar och autismliknande symptom. Liknande effekter som vi hos gnagare sett förmedlas genom inmärkning av gener, ser vi alltså också hos människor.
Det är dock svårt att helt säkert veta om ändrad inmärkning av gener spelar roll för detta även hos människor. Man kan ju inte göra samma slags experiment på människor som på råttor och möss, där man delar upp djuren i en grupp som behandlas väl och en som behandlas illa, sedan avlivar dem och skär upp hjärnan för att se efter. I en undersökning har forskare dock fått möjlighet att studera hjärnor hos självmordsoffer och jämfört de självmordsoffer som haft en dokumenterad historia av sexuella övergrepp i barndomen med dem som inte haft det. Det visade sig att de som varit utsatta för sexuella övergrepp hade precis samma slags förhöjda nivåer av metylgrupper runt genen för mottagarproteinet för stresshormonet kortisol, som de råttor i Meaneys ursprungliga experiment som växt upp med mödrar som inte slickade och pysslade om dem. Så när barn utsätts för sexuella övergrepp tycks samma sak hända med denna gen som när råttor negligeras av sina mödrar.Och antagligen en massa annat också.
Olika forskare har alltså på bara något årtionde hittat ett antal olika system där de i detalj kan beskriva hur traumatiska eller berikande barndomsupplevelser eller dålig behandling i vuxenlivet leder till förändringar av inmärkningen av viktiga gener i hjärnan, vilket i sin tur påverkar så skilda saker som förmågan att hantera stress, förmågan till inlärning, förutsättningar för hjärnans utveckling och hur reserverad en ung råttdam är inför uppvaktande kavaljerer. I dessa undersökningar har forskarna bara undersökt enstaka gener och deras inmärkning. Experiment på rhesusapor visar att skillnader i moderns omhändertagande av ungen påverkar inmärkningen av över tusen olika gener i hjärnbarkens främre del.De undersökningar vi diskuterat visar därför med stor sannolikhet bara toppen på ett isberg. Troligen finns det en lång rad upplevelser under vår barndom, uppväxt och liv som påverkar inmärkningen av mängder av gener på olika ställen i kropp och hjärna, på sätt som påverkar hur generna används under lång tid framåt. Och därmed hur vi blir som människor.
Texten är ett utdrag ur den kommande boken Själens biologi och vår fria vilja (Celanders)
***
Följ Dagens Arena på Facebook och Twitter, och prenumerera på vårt nyhetsbrev för att ta del av granskande journalistik, nyheter, opinion och fördjupning.
